Etape importante dans sa filmographie, on y sent déjà tout son intérêt pour la contamination machinal-organique (bien avant Crash et eXistenZ). Il s'attelle ensuite à l'adaptation d'un roman de Stephen King, Dead Zone avec Christopher Walken. Ici encore, c'est par le contact avec la machine (accident de voiture) que le héros acquiert son pouvoir.

David Cronenberg accède à la reconnaissance internationale avec La Mouche (1986), interprété par Jeff Goldblum. Il s'agit du remake de La Mouche noire, classique des années 1950. Mais ce récit de la métamorphose d'un biologiste en insecte est l'un de ses films les plus connus. Le réalisateur en tire d'ailleurs une pièce de théâtre en 2008, représentée au théâtre du Châtelet. S'il s'éloigne de plus en plus du cinéma d'épouvante et de son imagerie traditionnelle, il continue de déstabiliser les spectateurs, tandis que sa cote auprès de la critique ne cesse de grimper.

Dans Faux-Semblants (1989), il évoque la relation fusionnelle et destructrice entre deux jumeaux, incarnés par Jeremy Irons, qu'il retrouve sur le plateau de M. Butterfly en 1993. En 1991, il parvient à porter à l'écran le labyrinthique Le Festin nu de William Burroughs, là où bien des réalisateurs ont échoués. Depuis le milieu des années 1980, Cronenberg n'hésite pas à faire tomber le costume de réalisateur pour revêtir celui de l'acteur. On le voit ainsi dans des petits rôles au sein de ses propres films (La Mouche, Faux-Semblants), mais aussi chez John Landis, Clive Barker, Gus Van Sant, ainsi que dans des séries Z et des séries comme Alias. L'occasion, bien souvent, de s'adonner à l'auto-parodie.

En 1996, David Cronenberg s'attaque à l'adaptation du roman culte de James Graham Ballard Crash !. Avec ce film éponyme, Crash, qui remporte le Prix spécial du jury du Festival de Cannes, il signe son œuvre la plus personnelle mais aussi la plus controversée. Pour James Spader et Rosanna Arquette, au casting, la fascination pour les carambolages tend à se substituer à leur goût pour l'acte sexuel. Encore une fois, Cronenberg souligne le rapport inquiétant que l'être humain entretient avec les machines dans le monde contemporain.

La métaphore des relations homme-technologie se poursuit en 1999 avec eXistenZ. Jude Law y est aux prises d'un univers étrange dont les frontières sont perdues entre monde réel et monde virtuel. En 2001, s'éloignant de ses réflexions sur l'être au prisme du monde moderne, il met en scène Ralph Fiennes, égaré dans les limbes de sa conscience dans Spider. Œuvre charnière, il y reprend son voyage au cœur du cerveau humain, s'y insinuant comme araignée sur toile. La maîtrise formelle est saisissante.

Dans un registre toujours plus "réaliste", il crée A history of violence (2005). Une vertigineuse réflexion sur le Mal dépourvue de tout manichéisme et inspirée d'un roman graphique. Viggo Mortensen y incarne un homme torturé par son passé drapé sous le voile du père exemplaire. Acteur qu'il retrouve deux ans plus tard dans Les Promesses de l'ombre (2007), premier long métrage que Cronenberg tourne entièrement hors de son Canada natal. Si ces deux films semblent s'écarter de ses obsessions premières, ce n'est en réalité qu'en apparence. La dimension machinale et viscérale reste en effet sous-jacente dans chacun d'entre eux.

Son enthousiasme pour la psychanalyse émerge de nouveau en 2011 avec A Dangerous Method. Non plus abordée en filigrane comme à l’accoutumée, la discipline est cette fois-ci traitée de front. Dans le rôle de Sigmund Freud, le réalisateur fait appel à Viggo Mortensen pour leur troisième collaboration. Michael Fassbender y revêt quant à lui l'habit du praticien Carl Gustav Jung. Sa patiente, l'hystérique Sabrina Spielrein, y est quant à elle interprétée par Keira Knightley.

Distinctions
Prix Génie du meilleur film en 1989 pour Faux-semblants.
Chevalier des arts et des lettres en 1990.
Prix Génie du meilleur film en 1992 pour Le Festin nu.
Prix Spécial du Jury au Festival de Cannes 1996 pour Crash.
Chevalier de l'Ordre national de la Légion d'Honneur